背景：三陰性乳腺癌由于缺乏有效的治療靶點，具有高侵襲、高復發轉移、預后差的特點，治療手段極其有限?；谇捌谘芯堪l現組蛋白賴氨酸N甲基轉移酶EZH2在三陰性乳腺癌中表達偏高，且存在表觀遺傳效應，基因沉默下游核受體HNF4α及雌激素受體（ER）α的表達。
目的：立足于HNF4α誘導ERα表達調控機制，探索三陰性乳腺癌的治療新方法。
方法：收集50例三陰性乳腺癌標本，應用免疫組化的方法確定HNF4α、ERα及孕激素受體（PR）表達情況，同時組織提取信使核糖核酸（mRNA）及三陰性乳腺癌細胞系進行驗證。過表達HNF4α后細胞系檢測腫瘤細胞侵襲轉移能力，同時分子水平檢測下游基因表達水平的改變。用染色質免疫沉淀等方法驗證HNF4α誘導的脫氧核糖核酸（DNA）甲基化靶點及作用機制，驗證其下游的基因的功能效應，探索有效治療方法。
結果：50例三陰性乳腺癌中HNF4α、ERα、PR的表達率分別為6%、2%、2%（3例、1例、1例）。三陰性乳腺癌細胞系中測得上述分子表達水平相近。過表達HNF4α后，細胞株增殖侵襲能力減弱，ERα、PR表達水平增高至72%（36例），PD-L1水平降低為8%（4例）。由此可見HNF4α通過高親和力結合區對下游基因有調控作用，染色質免疫沉淀實驗及熒光素酶報告均提示HNF4α與ERα、PR的啟動子區結合調控，通過抑制胞嘧啶磷酸鳥嘌呤片段，誘導組蛋白H3K27去甲基化，協同調控ERα、PR的表達，從而減弱了三陰性乳腺癌的增殖侵襲力，轉化三陰性乳腺癌為ERα、PR陽性乳腺癌細胞。在過表達細胞系中加入他莫昔芬0.5ug/ml或氟維司群0.1ug/ml，連續應用3天后，細胞存活率為42%，連續應用10天后，細胞存活率降低為7.6%。
結論：三陰性乳腺癌的分子形成由多種因素調控，HNF4α作為轉錄因子，具有協同調控ERα表達的功能，從而控制了乳腺癌細胞中重要的靶點的形成。激活HNF4α的表達可協同促進ERα的再表達，使三陰性乳腺癌細胞重新具備靶點，將無靶點的三陰性乳腺癌轉化為激素敏感型乳腺癌，使患者從內分泌治療中獲益。
引用來源：韓曄,?劉彩剛. HNF4α誘導三陰性乳腺癌ERα再表達的機制及意義. 第十六屆全國乳腺癌會議暨第十五屆上海國際乳腺癌論壇論文匯編. 2020:E055.
